Annex 1: verso il controllo totale dei processi

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La versione finale dell’Annex 1 sulle GMP per la produzione di farmaci sterili era molto attesa. Con il team di Ellab, player di riferimento nella convalida e consulenza, abbiamo messo in luce alcuni aspetti positivi per il settore, non solo in termini di etica e sicurezza della produzione, ma anche di crescita economica.
di Alessandro Bignami

“Sono davvero contento che la versione definitiva dell’Annex 1 sia stata ufficializzata, perché toglie dei dubbi, perché stimola le aziende farmaceutiche a fare un ulteriore passo in avanti, perché aumenterà l’attenzione ai prodotti destinati ai pazienti. Ma anche perché alla lunga, ne sono certo, si rivelerà un’opportunità di crescita economica per il settore”.

Luca Sala è il principale consulente di Ellab per l’Annex 1 sulla produzione di medicinali sterili e per la Contamination Control Strategy (CCS). Dopo un’esperienza trentennale alle dipendenze di importanti aziende farmaceutiche, Sala ha scelto di intraprendere la via della consulenza, mettendo a disposizione del settore le forti competenze maturate nel tempo. Negli ultimi anni ha collaborato con Clover Life Science, che dalla scorsa primavera è confluita in Ellab, player internazionale nell’attività di convalida, qualifica, monitoraggio, taratura e, in modo crescente, anche consulenza, formazione e audit.

Poco dopo la pubblicazione, lo scorso 25 agosto, della versione definitiva dell’Annex 1, ci siamo rivolti ad Ellab per capire quale sarà il suo impatto sulla produzione di medicinali sterili e sulle relative attività di convalida. Marco Venturi, Training & Consulting Service Manager dell’azienda e anch’egli proveniente dallo staff di Clover, ha risposto con immediata disponibilità al nostro invito, accogliendoci nella bella sede italiana di Ellab a Pero e mettendoci in collegamento con Sala, il coordinatore del gruppo di lavoro dedicato all’Annex 1.

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Luca Sala, coordinatore del gruppo di lavoro di Ellab dedicato all’Annex 1

Luca Sala, come risponderanno le aziende all’attesa pubblicazione della versione finale delle linee guida UE sulle buone pratiche per la produzione dei farmaci sterili?

Ritengo che il settore sia generalmente pronto ad adeguarsi. Alcune aziende hanno persino precorso i tempi, mentre altre ovviamente sono più indietro. Non sono un sostenitore delle linee guida troppo severe, ma in questo caso credo che siamo di fronte alla chiarificazione di molti dubbi e che, se sarà interpretato bene, l’Annex 1 sarà di grande aiuto alle aziende.

Come si deve interpretare?

Mettendo anzitutto al centro il tema della Contamination Control Strategy, di cui si parla già a partire dal primo paragrafo. In pratica si tratta di estendere l’analisi del rischio all’intero processo dell’azienda. La revisione dell’Annex 1 non fa altro che definire e migliorare i controlli e i processi di farmaci sterili al fine di ridurre il rischio relativo alla contaminazione particellare e microbiologica del prodotto, dato che tale contaminazione è quella potenzialmente più rischiosa per il paziente, considerando anche le condizioni debilitate in cui il malato già si trova. 

Le aziende dovranno sostenere costi importanti?

È chiaro che molte sono preoccupate per questa ragione. Ma chi ha sempre lavorato considerando prioritaria la sicurezza del prodotto, e quindi del paziente, scoprirà probabilmente di essere già adeguato, almeno in parte, alla linea guida. Non è detto che, per evitare le contaminazioni microbiologiche, l’azienda debba per forza ricorrere da subito all’installazione di isolatori per proteggere il prodotto. Solo nel caso l’analisi del processo evidenzi rischi non accettabili diventa necessario intervenire in tempi brevi, altrimenti si può “difendere” il proprio processo programmando gli interventi in un periodo di tempo più ampio. 

Per affrontare questa analisi è importante che il produttore si rivolga a esperti esterni?

La competenza media dei produttori è piuttosto elevata, ma un team di consulenza offre il vantaggio di una visione più olistica del processo. Ciò consente di collegare, per esempio, un problema di cleaning con il malfunzionamento di una specifica apparecchiatura. Chi ha una vasta esperienza e ha analizzato negli anni molti impianti diversi può dare un contribuito essenziale nell’andare a fondo delle criticità e nel risolverle. Il documento che sancisce l‘adesione alle richieste dell’Annex 1 non è semplice da produrre. Per individuare un effettivo rischio di contaminazione, occorre valutare il processo step per step, dall’ingresso del camion con le materie prime nello stabilimento fino all’uscita del prodotto trasformato. È un’attività che può durare parecchi mesi e che coinvolge tante aree di competenza, tra cui ingegneria, qualità, produzione, manutenzione.

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Interni della sede di Ellab Italia a Pero (MI)

A chi viene affidata questa attività?

A un gruppo di lavoro coordinato dall’esterno, ma che comprende tutti i necessari referenti dentro l’azienda. Sono questi ultimi, del resto, che conoscono le caratteristiche e le procedure specifiche del processo che avviene nel singolo stabilimento. È fondamentale determinare a che punto si trova l’azienda e definire gli eventuali interventi correttivi da apportare, oltre che il loro grado di urgenza. È possibile che si tratti solo di dover migliorare alcuni aspetti secondari, per esempio riducendo gli interventi umani in una linea. In tal caso, sono miglioramenti che possono essere svolti nel corso dei mesi, senza fermare la produzione. L’obiettivo di una vera Gap Analysis è proprio quella di tutelare la salute del paziente consentendo al contempo all’azienda di continuare la propria attività.

Si tratta in ogni caso di un lavoro lungo e impegnativo…

È uno sforzo notevole, non c’è dubbio.  Esso però non va inteso solo con l’obiettivo di esibire un documento all’ispettore AIFA che si presenta alla porta, ma soprattutto con quello di migliorare profondamente il proprio processo produttivo, riducendo il più possibile i fattori di rischio, le inefficienze e le deviazioni. Il risultato è un salto di livello sia sul piano etico, grazie all’immissione sul mercato di un prodotto ancora più sicuro senza ridurne l’efficacia e la disponibilità, sia economico. Quasi sempre questi aspetti vanno di pari passo.

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Sistema cablato con termocoppie E-Val Pro di Ellab per la convalida termica

Con deviazione esattamente cosa intende?

A volte si può incappare in un problema che non è di natura procedurale, ma un errore specifico, magari apparentemente banale, come un operatore che dimentica di indossare la maschera protettiva durante la vestizione per l’ingresso in area classificata (estremizzo). Se in una certa fase del processo si riscontrano 10 deviazioni dello stesso tipo, significa che è stato trovato un punto debole sul quale bisogna intervenire. Occorre bloccare subito la possibile fonte di contaminazione, perché una volta a valle della produzione è molto più difficile risalirvi.

L’Annex 1 farà solo bene, dunque.

Io sono convinto di sì. Per i produttori è un’opportunità per costruire metodologie e strumenti che consentano loro di tenere sotto controllo costante il proprio processo. Per rendersi conto della centralità data all’analisi del rischio, basta verificare che la parola “risk” viene ripetuta nell’Annex 1 più di 100 volte. È il momento giusto, per le aziende, di rivalutare i razionali e le analisi del rischio prodotte nel tempo allo scopo di comporre un documento unico e ordinato che dia una visione globale del processo.

In una fase successiva la linea guida riguarderà anche i prodotti non sterili?

Non si può escludere. In ogni caso io consiglio di mettere a punto un documento simile anche a chi non produce in ambiente sterile, appunto perché il primo vantaggio che dà, oltre alla sostenibilità del processo in sede ispettiva, è la possibilità di un controllo profondo e consapevole del proprio flusso produttivo. Certo è un lavoro lungo e complesso, che costringe a interrogarsi su tanti aspetti, ma sempre con l’obiettivo primario di rendere più sicura la produzione e quindi l’utilizzatore finale, cioè il paziente. Ovviamente, il Focus del rischio in questo caso andrà definito su altri aspetti del prodotto, ma il concetto resta il medesimo: ridurre la possibilità di produrre un finito non adeguato

“Pronti a mettere a disposizione le nostre competenze”

La versione definitiva dell’Annex 1 – Manufacture of Sterile Medicinal Products ha reso ufficiale la bozza emessa nel febbraio 2020. Le guidelines GMP che regolano la produzione dei medicinali sterili richiamano i principi di Quality Risk Management e la necessità di costruire un documento olistico che indichi il livello di compliance delle produzioni. Particolare attenzione è riservata ai requisiti che i sistemi monouso devono rispettare per garantire produzioni che mantengano sotto controllo il rischio di contaminazione del finito.
I cambiamenti che vengono richiesti sono importanti e significativi. Fra i più impattanti per l’economia aziendale e i processi produttivi, troviamo: l’integrazione del Sistema di Qualità (PQS) con la CCS (Contamination Control Strategy); l’implementazione del QRM (Quality Risk Management); la definizione mandatoria alle ISO 14644 per la qualifica e il monitoraggio delle camere a contaminazione controllata; la necessità di eseguire il test di integrità dei filtri sterilizzanti prima del loro utilizzo (dopo sterilizzazione – (PUPSIT)

La deadline per adeguarsi ai cambiamenti è il 25 agosto 2023, cioè 1 anno dalla data di pubblicazione in Eudralex Volume 4. Per liofilizzatori e aree di trasferimento e carico/scarico del prodotto (vedi 8.123 della guideline) è il 25 agosto 2024.

In questo scenario, l’attività di convalida e consulenza gioca un ruolo chiave. Ecco perché Ellab si aspetta un rapido aumento nella richiesta dei suoi servizi. “Ancora non è facile quantificarla, ma ci aspettiamo una crescita della domanda nei prossimi mesi”, commenta Marco Venturi, Training & Consulting Service Manager di Ellab Italia. “Noi siamo pronti a offrire le nostre competenze, mettendo a disposizione un gruppo di lavoro formato da tecnici di convalida specializzati e da Senior Consultant di grande spessore ed esperienza. La produzione in area sterile – continua Venturi – è d’altronde un contesto in cui da tempo siamo fortemente presenti con i nostri servizi, presso clienti consolidati. Siamo comunque preparati anche per rispondere alla richiesta di nuovi interlocutori, grazie agli investimenti nella struttura e nel personale che Ellab ha portato avanti in questi anni, accrescendo le proprie competenze in ogni fase del processo. La pubblicazione di una nuova normativa per noi rappresenta sempre una sfida stimolante, che non vediamo l’ora di affrontare”.

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Marco Venturi, Training & Consulting Service Manager di Ellab
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