Rottapharm Biotech: studio clinico sul carcinoma del colon-retto avanzato

Rottapharm Biotech

Rottapharm Biotech annuncia il trattamento del primo paziente nello studio di Fase 1/2 di CR6086 in combinazione con l’anti-PD-1 balstilimab di Agenus nel carcinoma del colon-retto avanzato, in corso presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. I pazienti con tumori del colon-retto avanzato hanno limitate opzioni terapeutiche, la maggior parte non risponde alla terapia con anti-PD-1 o ad altri regimi di immunoterapia studiati fino ad oggi. Il tumore del colon-retto rappresenta uno dei tre tumori più comuni ed è la seconda causa di morte per cancro a livello globale. Oltre l’80% dei tumori del colon-retto (CRC) è classificato come mismatch repair-proficient (pMMR) e microsatellite stable (MSS), una condizione correlata ad un basso carico di mutazioni tumorali e ad una scarsa infiltrazione di cellule immunitarie all’interno del microambiente tumorale (tumore “freddo”).

I pazienti con questa tipologia di tumore generalmente non traggono beneficio dalla sola terapia con anti-PD1 e necessitano di strategie terapeutiche di combinazione con altre terapie che possano revertire la soppressione immunitaria nel microambiente tumorale e migliorare la sensibilità alla terapia con anti-PD-1. Il coinvolgimento della prostaglandina E2 (PGE2) nella cancerogenesi è noto da decenni. Vi sono ora prove crescenti in merito al ruolo della PGE2, attraverso il suo recettore EP4 presente su diverse cellule immunitarie, come effettore chiave nella compromissione della risposta immunitaria nel microambiente tumorale, ed il conseguente potenziale terapeutico per un antagonista del recettore EP4, che possa rendere nuovamente reattivo il sistema immunitario nel microambiente tumorale (“caldo”). 

Rottapharm Biotech sta sviluppando CR6086, una piccola molecola che antagonizza il recettore EP4 in modo potente e selettivo. L’attivazione del recettore EP4 sopprime l’attività immunitaria nel microambiente tumorale, contribuendo così alla resistenza al trattamento e alla progressione del tumore. CR6086 è stato progettato per aumentare l’attività e l’infiltrazione da parte di diversi tipi di cellule immunitarie (incluse le cellule T, le cellule natural killer e le cellule dendritiche) e bloccare il ruolo immunosoppressivo della PGE2 nel microambiente tumorale. I dati preclinici suggeriscono che CR6086 potrebbe agire in combinazione con la terapia anti-PD-1 promuovendo delle risposte immunitarie antitumorali durature.

Grazie alle sue ottime caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche, CR6086 è potenzialmente il miglior antagonista del recettore EP4 nell’ambito della sua classe farmacologica, e ha già dimostrato un eccellente profilo di sicurezza in più di 250 soggetti trattati negli studi clinici condotti fino ad oggi. Balstilimab è un anticorpo monoclonale sviluppato da Agenus Inc. (USA), appartenente alla categoria degli immune checkpoint inhibitor, ed è un inibitore della proteina programmed cell death 1 (PD-1).

E’ stato valutato fino ad oggi in più di 400 pazienti ed ha dimostrato un’ottima attività clinica ed un eccellente profilo di sicurezza in diversi tipi di tumore, incluso il cancro della cervice uterina (risultati pubblicati quest’anno in Gynecologic Oncology). Lo studio clinico di Fase 1/2 recentemente iniziato ha l’obbiettivo di valutare la sicurezza e l’efficacia di CR6086 in combinazione con balstilimab in pazienti con cancro del colon-retto metastatico (mCRC) pMMR/MSS avanzato.

Gli endpoint primari sono la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia preliminare, come determinato dal tasso di controllo della malattia. Gli endpoint secondari dello studio includono il tasso di risposta obiettiva, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. La collaborazione clinica tra Rottapharm Biotech ed Agenus offre una nuova promettente terapia combinata rivolta ai pazienti con mCRC pMMR/MSS, che al momento non hanno valide alternative terapeutiche, ed apre la strada a potenziali applicazioni per altri tumori resistenti all’immunoterapia.

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